Objeven 2. gen OI

01.09.2009 14:42

Výzkumníci z Národního institutu zdraví a dalších institucí našli druhou genetickou vadu, která vysvětluje dříve nevysvětlitelné formy osteogenesis imperfecta (OI), poruchy, která oslabuje kosti, vede k častým zlomeninám a někdy je smrtelná.
Postižený gen obsahuje informace pro protein P3H1 (prolyl 3-hydroxylase 1), také známý jako leprecan. P3H1 je součástí komplexu proteinů, které jsou klíčové pro rafinaci kolagenu do jeho konečné podoby. Kolagen je důležitým stavebním kamenem kostí. Když gen nefunguje, vyrábí se malé nebo žádné P3H1, což vede k vadě kolagenu a některé formě OI.

"Objev poskytuje nový pohled na příčiny osteogenesis imperfecta a informace o tom, jak je tvořena kost," řekl Duane Alexander, MD, ředitel Národního ústavu dětského zdraví a lidského rozvoje (NIH). "Tyto informace mohou vést k pokroku v porozumění osteogenesis imperfecta, stejně jako pochopení řady dalších onemocnění kostí."

Studie se objeví v on-line verzi Nature Genetics.

Kromě výzkumných pracovníků z NIH jsou další autoři studie z University ve Washington v Seattlu, z Shrinerské nemocnice pro děti v Chicagu, a od Dětského národního lékařského centra a Georgetownské univerzitní nemocnice, obojí ve Washingtonu, DC.

Přestože neexistuje žádná léčba této poruchy, konstatování odborníků umožňují rodinám, které ztratily dítě kvůli OI, test na přítomnost vadného genu. Páry s dítětem s formou OI by tak mohly být informovány o jejich riziku pro početí dalšího dítěte s touto poruchou. Podobně mohou být sourozenci dětí, postižených defektním genem, také informováni o pravděpodobnosti přenosu genu.

OI je neobvyklá porucha, která se vyskytuje u 1 z 15.000-20.000 narozených dětí. Asi 85 procent všech případů OI je způsobeno mutacemi v genech, které obsahují potřebné informace potřebné k tvorbě kolagenu. Některé případy z OI však nebylo možné vysvětlit ani mutacemi v genu pro kolagen. Autoři již dříve předpověděli, že tyto nevysvětlitelné případy OI mohou být způsobeny absencí bílkovin, které v těle spolupracují a chemicky upravují kolagenu typu I.

V předchozí studii NIH vědci objevili první defekt v genu, který kóduje bílkovinu chrupavky (CRTAP) - jeden z proteinů, které pracují s P3H1 během syntézy kolagenu. Toto zjištění se objevil 28. prosince 2006 New England Journal of Medicine.

Pacienti, kteří mají ztrátu funkce buď CRTAP nebo P3H1 budou přenášet těžkou OI, vysvětluje hlavní autor obou studií, Joan Marini, MD, Ph.D., vedoucí Bone NICHD a Extracelulární Matrix pobočky. Ze dvou genů nejsou mutace v P3H1 vždy fatální, jako je tomu v případě, kdy jedinci nemají funkční gen pro CRTAP.

Dr. Marini řekl, že od roku 1979, kdy byla vědci OI poprvé klasifikována, mají podezření, že existuje i jiná forma onemocnění, protože zhruba 15 procent osob postižených touto poruchou nemělo v kolagenových genech mutace známé pro OI.

Klasická forma onemocnění je výsledkem defektu v genu pro kolagen typu I, který slouží jako jakési molekulární lešení, které drží pohromadě kosti, šlachy, kůže a dalších tkáně. Tyto kolagenní defekty jsou dominantní, které vyžadují pouze jednu kopii postiženého genu, aby způsobily onemocnění.

Dva vadné geny nalezené výzkumníky NIH vysvětlují případy onemocnění, které nemají mutace v genu pro kolagen, jako je tomu s dominantním typem OI. V důsledku aktuální a předchozí studie, jsou tyto dříve neobjasněné případy považovány za recesivní formy OI – v nichž jsou k vyvolání zvláštní vlastnosti potřebné dvě vadné kopie genu.

Existuje několik známých forem OI, které se liší v závažností. U nejtěžších forem kojenec umírá krátce po narození. Okolo 1-4 známých kolagenových mutací jsou smrtelné. V jiných formách mohou jednotlivci vést relativně normální život, ale mají snadno zlomeniny kostí. Další informace o OI jsou k dispozici na National Institute artritidy, pohybového systému a kožních nemocí, na: http://www.niams.nih.gov/bone/oi.htm.

V aktuální listu Nature Genetics je popsáno pět dětí s těžkým nebo smrtelným OI, kteří buď nevyráběli P3H1 nebo měly výrazně sníženou jeho úroveň - z těchto pěti tři děti se smrtelnou formu OI, další dvě měly nefatální OI s výrazně abnormálním vývojem kostí. Dr. Marini a její tým zjistil, že děti měly společné genetické vady - nedostatek P3H1 - a tím se objevila druhá recesivní forma OI.

Dr. Marini odhaduje, že recesivní forma OI způsobená mutací v genu pro P3H1 může nastat u 4-6 procent smrtelných případů - asi dvakrát tak často jako vada CRTAP. "Tento objev zcela změnil schopnost diagnostikovat děti s těžkým a letální OI," řekla a dodala, že její laboratoř již provedla genetické testy které potvrdily, že neznámou nemocí dítěte byla recesivní OI.

Dr. Marini zdůraznila, že případy uvedené ve studii nebyly vybrány na základě rasy, ale lékaři a biochemickými nálezy. Říkala, že je zajímavé, čtyři z pěti byli buď ze západní Afriky nebo afrických Američanů západo-afrického původu.

Tatáž genetická mutace byla nalezena u čtyř těchto pacientů. Dvě děti, z nichž každý měl dvě kopie západoafrické mutace, zemřely do jednoho měsíce od narození. Další dvě děti, které měly jednu kopii západoafrické mutace v kombinaci s jinou vadou P3H1, žili déle, ale mají závažné vady vývoje kostí.

Vadné P3H1 bylo rovněž nalezena u teenagera z Pákistánu. Jeho P3H1 mutace se liší od africké mutace. Jeho rodiče jsou bratranci a zdědil stejnou vadu P3H1 od každého z nich. Jeho genetický defekt není smrtelný, ale jeho vývoj kostí je abnormální. Jeho kosti jsou velmi křehké a jeho růst je nedostatečný. Ve věku 16 let je jeho výška srovnatelná s 3letým dítětem.

Dr. Marini dodala, že tato zjištění naznačují možnost, že západní Afričané a afričtí Američané sdílejí společnou P3H1 mutaci odpovědnou za vadu kostí. Další výzkum se bude vyšetřovat, zda mají tyto mutace ve skutečnosti opravdu vysokou frekvenci v těchto skupinách.

Zdravotníci, které zajímá zkoumání nových i klasických typů OI, mohou konzultovat webové stránky programu NICHD na OI v http://www.oiprogram.nichd.nih.gov/.

Zdroj: http://www.sciencedaily.com/releases/2007/02/070208225058.htm